Gingivostomatitis

Die Gingivostomatitis der Katze ist eine hochgradig unangenehme Erkrankung für das betroffene Tier, denn sie sorgt für eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität bei den betroffenen Katzen durch massive Mundschleimhautentzündungen. Die Erkrankung ist jedoch auch eine Belastung für die Patientenbesitzer*innen, da sie das schmerzhafte Leiden ihrer Tiere trotz verschiedener Behandlungsversuche als ein schwer zu beherrschendes Gesundheitsproblem ansehen.

Häufiger betroffen sind Katzen, die aus Haushalten mit mehreren Katzen stammen und es besteht ein Zusammenhang mit der Anzahl an Katzen, mit denen kranke Tiere zusammenleben. Als ein ermutigendes Beispiel einer erfolgreichen Behandlung mit monozytären dendritischen Zellen soll hier der Fall einer an Gingivostomatitis erkrankten Katze vorgestellt werden.

Ein Fallbericht 

Ein männlich kastrierte Siamkater, geschätztes Alter ca. 4 – 5 Jahre, wurde im März 2018 in der tierärztlichen Praxis als Fundkatze vorgestellt. Bei der klinischen Untersuchung hatte der hochgradig abgemagerte Kater ein Körpergewicht von 2,95 kg und zeigte einen Body Condition Score (BCS) von 2/9. Er war in einem schlechten Pflegezustand, zeigte struppiges Fell und die Körperinnentemperatur betrug 39,4 °C. Der Kater hatte fauligen Foetor ex ore bei einer höchstgradigen Gingivostomatitis mit spontaner Blutung des Zahnfleisches und vermied es schmerzbedingt, zu schlucken.

Befunde

Der Siamkater zeigte hochgradig vergrößerte Mandibularlymphknoten, wie sie auch auf eine Lymphomerkrankung hinweisen könnten. Er konnte nicht selbstständig fressen, ging ans Futter, versuchte die Aufnahme, schrie bei Berührung laut auf und rannte sofort weg. Verdünntes hochkalorisches Futter konnte er selbstständig in kleinen Mengen aufnehmen. Wenn er gähnen musste und das Maul öffnete, schrie er laut auf und er zeigte kein Putzverhalten.

Insgesamt war das Allgemeinbefinden hochgradig reduziert, der Kater kauerte in Schmerzhaltung und zeigte ein deutlich sichtbares Schmerzgesicht. Bei der Untersuchung in Sedation (in wachem Zustand war wegen der hochgradigen Schmerzhaftigkeit keine Öffnung des Mauls möglich) zeigte sich eine massive ulzerative, spontan blutende Gingivostomatitis und Mucositis bis über die Fauces und die Kieferwinkel, weiterhin fanden sich massiv vergrößerte Tonsillen.

Laborergebnisse

Die ersten Laboruntersuchungen ergaben eine milde Leukozytose, eine beginnende Anämie, eine Erhöhung der Creatinkinase (CK). Weiterhin fanden sich typische Veränderungen in der Eiweiß-Elektrophorese mit hochgradiger Hypergammaglobulinämie und Hypalbuminämie. Der Kater war bei der Blutuntersuchung am 29. März 2018 im Serum-ELISA Test FIV/FeLV negativ, im FIP-Test (IFT) ebenfalls. Die Mundschleimhaut zeigte sich in der PCR am 4. April 2018 Calici-Virus positiv.

Konventionelle Therapie

Die sofort eingeleitete Behandlung bestand aus:

Jegliche perorale Therapie war aufgrund der Schmerzen in der Maulhöhle unmöglich.

Am 3. April 2018 fand die erste Sitzung zur Zahnextraktion statt. Dabei wurden alle Backenzähne des linken Ober- und Unterkiefers extrahiert. Gleichzeitig wurde eine permanente Ösophagostomiesonde gelegt. Dadurch konnte der Kater ab diesem Zeitpunkt bedarfsdeckend mit Hillʼs a/d (Fa. Hillʼs) und Recovery Liquid (Fa. Royal Canin) ernährt werden.

Verlauf

Auf die erste Extraktionssitzung hin verbesserte sich sein Zustand über die folgenden Wochen leider nur unzureichend. Er entwickelte zusätzlich ein orofaziales Schmerzsyndrom mit starken Schmerzattacken, bei denen er sich mehrfach täglich mit den verbleibenden Zähnen die Zunge blutig biss. 

In der Literatur wird bei der Felinen Chronischen Gingivostomatitis (FCGS) vom Einsatz von Steroiden meist abgeraten, aber bei diesem hoffnungslosen Zustand sollte nichts unversucht gelassen werden.

Eine Interferontherapie mit Virbagen Omega (Fa. Virbac) wurde nach wenigen Tagen abgebrochen. Die transmukosale Verabreichung des 1 : 100 in NaCl verdünnten Interferons war dem Kater nicht zuzumuten: Er schrie permanent vor Schmerzen, zum Teil triggerte das Auftropfen des Interferons auch sofortige Schmerzattacken.

Deshalb stand mehr als einmal wegen des schlechten und sich wenig bessernden Allgemeinzustandes eine Euthanasieentscheidung kurz bevor.

Therapie mit dendritischer Zellvakzine

Als letzte Behandlungsvariante wurde eine Behandlung mit einer dendritischen Zellvakzine eingeleitet, bei der am 25.04. die Blutentnahme zur Herstellung der dendritischen Zelltherapie durchgeführt wurde. Dabei wurde der Katze unter möglichst sterilen Kautelen 15 ml Vollblut aus der Jugularis-Vene mit dem von PetBioCell zur Verfügung gestellten Set (Braunüle, Kupplungsstück und Entnahmeröhrchen) entnommen [Abb. 1].

T. Grammel

Die 1. Sitzung mit den im Labor hergestellten dendritischen Zellen erfolgte am 3. Mai, die 2. Sitzung zur Zahnextraktion wurde am 8. Mai durchgeführt – diesmal im rechten Quadranten, wobei alle Canini und die Unterkiefer-Incisivi im Maul belassen wurden.

Nach der letzten Extraktionssitzung und der immunologischen Zelltherapie besserte sich der Kater langsam in kleinen Schritten: Er wurde munterer, die Schmerzattacken wurden seltener. Er fing an sich kurz und vorsichtig zu putzen. Fressen konnte er noch nicht, durch die Sondenfütterung hatte er bis Anfang Mai schon 1,5 kg auf etwa 4,5 kg Körpergewicht zugenommen.

Ergebnisse

Ab Mitte Juni begann er selbst zu fressen und Ende Juni wurde dann die Ernährungssonde gezogen. Während dieser Zeit konnte man sich schrittweise aus den verabreichten Medikamenten ausschleichen. 

Die Mandibular-Lymphknoten waren deutlich kleiner, die Serumeiweiße begannen sich zu normalisieren.

Im April 2019 zeigte sich der Siamkater frech, fröhlich und schmerzfrei mit 5,3 kg Körpergewicht. Die Maulschleimhaut war abgeheilt, nur an den Gingiven der Canini im Oberkiefer ist eine leichte Entzündung, die ihn allerdings nicht beeinträchtigt. Er fraß mit Appetit, spielte, tobte und putzte sich ausgiebig und es traten keine Schmerzattacken mehr auf, nur manchmal schien ihm das Gähnen noch ein bisschen weh zu tun. Dabei wird vermutet, dass sich diese Attacken aufgrund des Schmerzgedächtnisses oder vorhandener Kontraktionen durch das alte Entzündungsgeschehen ereignen. Bei der letzten Kontrolle im Dezember 2019 hatte sich an diesem positiven Zustand nichts geändert. Es mussten seitdem keine Behandlungen mehr vorgenommen werden.

Funktion dendritischer Zellen

Als Teil der angeborenen Immunantwort patrouillieren dendritische Zellen (DCs) durch den Körper und verarbeiten Fremdantigene wie Bakterien, Viren und Parasiten. Nachdem die DCs die Antigene aufgenommen haben, transportieren sie diese zum nächsten Lymphknoten. Dort präsentieren die DCs die Antigene den T-Zellen und aktivieren diese, was zu einer Immunantwort führt [1].

DCs präsentieren, genau wie Makrophagen, dem Immunsystem auch körpereigene Strukturen, da durch den normalen Zellumsatz Zelltrümmer entstehen. Dabei fehlt jedoch eine zusätzliche Stimulation der DCs durch Entzündungsmediatoren, was zu einer mangelhaften Reifung der DCs, verbunden mit fehlender Expression der kostimulatorischen Moleküle und schlussendlich zur Übermittlung eines hemmenden Signals an die T-Lymphozyten führt. Diese werden entweder nicht aktiviert oder sie entwickeln sich zu tolerogenen T-Lymphozyten. Dieser Vorgang wird als periphere Toleranz bezeichnet.

Problematisch wird es, wenn körpereigene Antigene als Gefährdung eingestuft werden und eine Reifung der DCs stattfindet. Dies führt dann zur Übertragung aller drei für eine erfolgreiche Aktivierung von T-Lymphozyten notwendigen Signale und zu entsprechenden Abwehrreaktionen (s. u.).

Mechanismen der Toleranzinduktion

Ein breites Spektrum an Stimuli interagiert mit unreifen DCs und programmiert diese zu tolerogenen DCs [Abb. 2]. Die tolerogenen DCs produzieren dann selbst Mediatoren zur Induktion von regulatorischen T-Zellen (Tregs) oder sie reifen nicht aus und bilden dadurch keine oder zu wenige kostimulatorische Moleküle, was wiederum eine Inaktivierung oder eine Deletion von T-Lymphozyten hervorruft.

C. Dettmer-Richardt

Aktivierte T-Zellen können ebenfalls eine Toleranz induzieren. Mit ihrer Aktivierung beginnen sie, das Oberflächenmolekül CTLA-4 zu exprimieren. CTLA-4 übermittelt durch die Interaktion mit seinen passenden Gegenstücken, den B7-Molekülen CD80 und CD86 auf den DCs, der T-Zelle ein hemmendes Signal, wodurch ebenfalls Tregs entstehen.

Die Toleranzinduktion durch die Entstehung von Tregs besitzt große Bedeutung in der Vermeidung von Autoimmunerkrankungen durch Hemmung autoreaktiver T-Zellen [2].

Gewinnung und Nutzung von DCs

Bei einer Autoimmunreaktion wird ein körpereigenes Antigen normalerweise als fremd eingestuft und es kommt zu einer Autoimmunantwort, bei der sich die aktivierten T-Lymphozyten (T-Effektorzellen) gegen körpereigene Strukturen richten [1]. Da davon auszugehen ist, dass bei der felinen chronischen Gingivostomatitis eine Immunreaktion vorliegt, kann der Therapieansatz mit toleranzinduzierenden dendritischen Zellen verfolgt werden. Damit DCs für die Therapie von Autoimmunerkrankungen nutzbar gemacht werden können, muss in-vitro bei den dendritischen Zellen die Induktion eines tolerogenen Phänotyps erfolgen, z. B. durch antiinflammatorische Cytokine wie IL-10 oder TGF-β [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9].

Die Behandlung mit monozytären dendritischen Zellen zur Unterdrückung von Immunreaktionen wurde erstmals bei einem an Perianalfisteln leidenden Hund vorgestellt [2]. In ähnlicher Weise, wie in dieser Veröffentlichung beschrieben, wurde die Produktion der Zellen für den Kater durchgeführt:

• Dem Patienten wurden unter sterilen Bedingungen 15 ml Vollblut abgenommen und im Verhältnis 10 : 1 mit 3,13%-iger Natriumcitratlösung gemischt, um die Blutgerinnung zu verhindern.
• Durch eine Dichtegradientenzentrifugation wurden Monozyten und Lymphozyten von den anderen Blutzellen getrennt.
• Mehrere Waschschritte entfernten die noch verbliebenen Thrombozyten aus dem Überstand der Zellsuspension. Die Zellen wurden in einem Adhärenzmedium aufgenommen und in eine Kulturschale pipettiert. Da Monozyten im Gegensatz zu Lymphozyten an Kunststoffoberflächen adhärieren, können nach der Adhärenzzeit die Lymphozyten abgespült werden.
• Die so gewonnenen Monozyten wurden unter Zugabe der Zytokine GM-CSF, IL-4 und unter späterer Beifügung von IL-10 innerhalb weniger Tage zu DCs differenziert.
• Zum Abschluss der Kultivierung wurden die Zellen in physiologischer Kochsalzlösung resuspendiert und in sterilen 2-ml-Einmalspritzen abgefüllt.

Der gesamte Herstellungsprozess von der Blutentnahme bis zur Applikation der Vakzine dauert 6 Tage. Die komplette Produktion erfolgte unter Reinraumbedingungen und unter ständigem Umgebungsmonitoring in den Räumlichkeiten der PetBioCell GmbH.

Wirkung bei diesem Patienten

Parallel zur allgemein feststellbaren Besserung des Allgemeinbefindens des Katers nach der dendritischen Zellbehandlung spiegeln sich die positiven Veränderungen auch an den zwischen Ende März und September 2018 erhobenen Blutbildern wider. Zunächst fand sich eine Anämie, die die chronische Entzündung begleitet hat. Diese hatte sich endgültig erst bei vollständiger Genesung gebessert, auch wenn die Anämie nie klinisch relevant erschien. Nur das wiederholte Fressen von Katzenstreu, obwohl er ansonsten freiwillig kein Futter aufgenommen hatte, war ein Zeichen für sein Unwohlsein. Dieses Katzenstreufressen triggerte zuverlässig hässliche Schmerzattacken. Als die Anämie ausgeheilt war, hat der Kater auch keine Katzenstreu mehr gefressen.

Diskussion

Zahlreiche Therapeut*innen haben sich mit der Behandlung der schwerwiegenden Erkrankung der Gingivostomatitis beschäftigt [10]. Dabei wurde eine Vielzahl immunstimulierender oder auch immunsuppressiver Behandlungsversuche mit immer wieder wechselnden Erfolgen vorgestellt.

Therapieansätze für Gingivostomatitis

Lommer et al. und Dowers et al. beschäftigten sich mit verschiedenen viralen und bakteriellen Krankheitserregern, die als Ursache für die Erkrankung infrage kommen [11]. Eine Übersicht über die aktuelle Therapieabfolge bietet Mihaljevic [13].

Einen neuartigen Ansatz stellen Quimby und Borriesson vor: Hier kommen mesenchymale Stammzellen zum Einsatz [14]. Nachteil dieser Behandlungsform ist es, dass den Katzen in Narkose Fettgewebe entnommen werden muss. Es müssen also die Folgen einer Narkose sowie möglicher Wundheilungsstörungen an der Entnahmestelle mit in Betracht gezogen werden. Der Einsatz von allogenen Stammzellen zeigt keine sehr gute Wirksamkeit auf die chronische Gingivostomatitis der Katzen.

So ist der hier vorgestellte Behandlungsansatz mit monozytären dendritischen Zellen eine innovative Behandlungsform, die auf einfache Art und Weise zur Abheilung der starken Veränderungen der Gingivostomatitis führen und damit eine gute Lebensqualität für den Patienten herbeiführen kann.

DCs als Multitalente

Da DCs nicht nur an der Regulierung der Immunität beteiligt sind, sondern auch eine fundamentale Rolle in der Erhaltung der zentralen und peripheren Toleranz einnehmen, eröffnet sich mit dem Einsatz von DC-Vakzinen eine Vielfalt von klinischen Therapiemöglichkeiten [4], [15], [16]. DCs induzieren und kontrollieren Toleranz einschließlich der Funktion und Differenzierung von tolerogenen T-Lymphozyten (Tregs). Dies ist entscheidend für die Entstehung und Aufrechterhaltung von Autoimmunität und chronischen Entzündungen [17]. Auf der anderen Seite ist die suppressive Aktivität der Tregs beteiligt an erfolgreichen Escapemechanismen von Pathogenen und Tumoren [18].

Unreife DCs

Unreife DCs können entweder zu immunogenen, proinflammatorischen DCs ausreifen oder nur einen teilweise reifen Phänotyp erlangen. CCR7 ist ein Chemokinrezeptor, der als Reifungsmarker für DCs gilt und essenziell für die Wanderung zu den Lymphknoten ist. Dort nutzen die DCs die Fähigkeit, Toleranz bei T-Zellen zu etablieren und zu erhalten. Dabei können sie konventionelle naive T-Zellen (Tns) zur Entwicklung in Richtung Treg anregen oder bereits existierende Tregs fördern [19], [20], [21]. Ein allgemeines Merkmal aller Tregs ist die Expression von einem oder mehreren antiinflammatorischen Molekülen wie zum Beispiel IL-10, TGF-β und inhibitorische Rezeptoren wie das cytotoxische T-Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) u. a. [22], [23] [Abb. 2].

Fazit

Die vorliegende Fallbeschreibung ist ein Beispiel für die Nutzung der Regulation von autoreaktiven T-Zellen durch ex-vivo produzierte, toleranzinduzierende DCs bei einer hochgradig an Gingivostomatitis erkrankten Katze. Die Krankheitssymptome gingen unter der Behandlung innerhalb von etwa 5 Monaten zurück und der Kreislauf der fehlgesteuerten Immunreaktion im Körper des Patienten konnte durchbrochen werden. Durch die Entscheidung für eine DC-Vakzinierung bei dem Erkrankungsbild einer Gingivostomatitis als Beispiel für eine Autoimmunerkrankung konnte ein hoher Grad an Lebensqualität für das erkrankte Tier und damit auch für die Besitzer*innen gewonnen werden. Anzumerken ist, dass dies zunächst nur eine Einzelfallbeschreibung ist.

Der Originalbeitrag zum Nachlesen:

Bernauer S, Grammel Z, Dettmer-Richardt C. Fallbericht zur immunologischen Therapie einer chronischen Gingivostomatitis bei der Katze. Veterinärspiegel 2023; 33(01): 15 - 20. doi:10.1055/a-1971-1030

(JD)