Aufgrund von steigenden Importzahlen von Hunden aus dem Ausland, zunehmendem Reiseverkehr sowie den Veränderungen klimatischer Bedingungen in Europa gewinnen Infektionen mit Leishmania (L.) infantum bei Hunden in Deutschland zunehmend an Bedeutung. Daher sollten auch Hunde aus dem Ausland, die keine klinischen Symptome zeigen, direkt nach Import sowie erneut 6 Monate später auf vektorübertragene Infektionserreger getestet werden. Bei Hunden mit klinischer Symptomatik, die hinweisend auf eine Leishmaniose sind, werden direkte und indirekte Nachweisverfahren sowie eine hämatologische und biochemische Untersuchung unter Einbezug von Serumeiweißelektrophorese sowie Bestimmung des C-reaktiven Proteins empfohlen. Als Leitfaden für die Therapie sowie das Monitoring stehen die LeishVet-Guidelines zur Verfügung. Es stehen leishmanizide und leishmaniostatische Wirkstoffe zur Verfügung, die in first-line, second-line und third-line unterschieden werden. Zur Anpassung der Allopurinol-Dosierung wird der Stufenplan empfohlen. Aufgrund der Veränderung der klimatischen Bedingungen kommt es zu einer Ausbreitung der Habitate von Sandmücken, die als Vektoren der Leishmaniose bekannt sind. Als weitere Infektionsquellen sind Deckakte, transplazentare Infektionen, Bisswunden und Bluttransfusionen beschrieben. Leishmania infantum hat zoonotisches Potential und ist daher auch in Hinblick auf den „One-Health“-Gedanken bedeutend.
Klinische Symptomatik
Die Leishmaniose zeichnet sich durch sehr lange Inkubationszeiten von Monaten bis hin zu Jahren aus [9]. Es handelt sich um eine chronische Erkrankung mit schleichend-progressivem Verlauf und einer sehr variablen klinischen Symptomatik [9]. Zusammenfassend lassen sich die klinischen Symptome nach den LeishVet-Guidelines in allgemeine, dermatologische, ophthalmologische und weitere Symptome einteilen [38]. Gemäß einer Literaturübersicht wurden bei Hunden mit klinischer Symptomatik hauptsächlich dermatologische Symptome (81–89 %), Lymphadenomegalie (62–90 %), ophthalmologische Symptome (16–81 %) und blasse Schleimhäute (81 %) beschrieben. Seltener traten Symptome wie Splenomegalie (10–53 %), Fieber (10–48 %), Krallenveränderungen (20–31 %) oder Nasenbluten (6–10 %) auf [39]. In frühen Phasen der Erkrankung sind die klinischen Symptome häufig noch sehr unspezifisch, wie z. B. Lethargie, Belastungsintoleranz, Gewichtsverlust, gastrointestinale Symptome oder Polyurie und Polydipsie [40], [41]. Weiterhin werden häufig progressive Lymphadenopathien [42] und Splenomegalien [39] beobachtet, gefolgt von dermatologischen Veränderungen ohne Juckreiz in unterschiedlichster Art und Ausprägung (z. B. Hyperkeratosen an Kopf/Nase/Ballen, Alopezie, Seborrhoe, multifokale kutane oder mukosale Ulzera) [43].
Eine Infektion mit L. infantum ist jedoch nicht gleichzusetzen mit einer klinischen Erkrankung, da ein hoher Prozentsatz infizierter Hunde subklinisch bleibt [8], [44]. Der Immunstatus des Hundes zum Zeitpunkt der Infektion beeinflusst die Entwicklung zu einer subklinischen Infektion, einer selbstlimitierenden Erkrankung, dem Auftreten von Symptomen zu einem späteren Zeitpunkt 3 Monate bis über 7 Jahre nach Infektion oder zu einer sofortigen schwerwiegenden klinischen Erkrankung [9].
Labordiagnostik
Aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik spielt die Labordiagnostik bei der Leishmaniose eine bedeutende Rolle. Eine Unterscheidung zwischen Erregerkontakt, Infektion und klinischer Erkrankung ist erforderlich. Ebenfalls bedeutend ist die Identifikation subklinisch infizierter Hunde, da diese als Erregerreservoir fungieren können. Zur Diagnosestellung einer Infektion mit L. infantum sind direkte und indirekte Nachweisverfahren verfügbar.
Direkte Erregernachweise
Als direkte Erregernachweise stehen folgende Testverfahren zur Verfügung, die im Folgenden mit den Vor- und Nachteilen der jeweiligen Methodik diskutiert werden:
PCR (qualitativ und quantitativ)
Zytologische Untersuchungen
Histologische Untersuchungen
Erregeranzucht in Kulturen
PCR (qualitativ und quantitativ)
Ein direkter Erregernachweis mit Nachweis der Desoxyribonukleinsäure (DNA) der Leishmanien kann mittels qualitativer oder quantitativer PCR aus dem Knochenmark, dem peripheren Blut, Lymphknoten oder Hautläsionen durchgeführt werden. Im peripheren Blut sinkt allerdings bei Vorliegen einer geringen Anzahl amastigoter Stadien die Sensitivität des Erregernachweises [45], jedoch stellt dies ein schnelles und preiswertes Diagnostikum dar [9], [46]. Jeder Nachweis von Leishmanien-DNA in einer Probe beweist eine Infektion, ein negatives Ergebnis schließt eine Infektion jedoch nicht aus [47]. Die Verbindung von Infektion mit klinischer Erkrankung sollte bei der Leishmaniose unter Einbezug klinischer und klinisch-pathologischer Befunde bestätigt werden [47]. Auch eine PCR-Diagnostik aus Konjunktivalabstrichen ist beschrieben, allerdings werden zellreiche Präparate benötigt [48], [49].
In der Routinediagnostik werden mehrere PCR-Verfahren angeboten, wie z. B. „conventional PCR“, „nested PCR“ und die „real-time PCR“ mit qualitativem oder quantitativem Nachweis [9], [46], [47], [50]. Sensitivität und Spezifität sind neben dem verwendeten Probenmaterial auch abhängig von der Methodik und dem Zielgen der DNA-Sequenz variabel. Aktuell verwenden die meisten Anbieter „multicopy“ DNA-Sequenzen wie z. B. „small subunit ribosomal RNA“ oder „kinetoplast DNA minicircles“ mit der höchsten Sensitivität [51]. Diese Verfahren bieten 2 große Vorteile: zum einen ein geschlossenes System mit der Vermeidung von Kontaminationen der Proben sowie zum anderen Informationen über die Anzahl der Kopien von DNA in der Probe (Quantifizierung). Diese Quantifizierung kann vor allem beim therapeutischen Monitoring von großem Nutzen sein [52], [53]. Die PCR aus dem Knochenmark gilt hierbei als Goldstandard [54], stellt jedoch auch hinsichtlich der Probengewinnung das invasivste Verfahren dar.
Weiterhin können Lymphknoten- und Milzaspirate untersucht werden, vor allem bei klinisch kranken Hunden [9], [55], [56], [57], [58] unter der Voraussetzung einer geeigneten Probenqualität [47]. Bei Verwendung von beidseitigen Konjunktivalabstrichen oder auch oralen/nasalen Abstrichen ist die Sensitivität im Vergleich zu oben genannten Beprobungsarten geringer [48], [49], [56], [59], [60]. Die PCR-Diagnostik wird zur Identifizierung von subklinisch infizierten Hunden sowie zum Screening empfohlen mit einer Spezifität von annährend 100 % [39].
Zytologische Untersuchungen
Weitere direkte Untersuchungsverfahren neben der PCR-Diagnostik haben eine geringere Sensitivität. Ein zytologischer Erregernachweis kann in Hautläsionen, Lymphknoten und Knochenmark durchgeführt werden. Die Sensitivität ist abhängig von der Anzahl der Leishmanien im untersuchten Gewebe sowie der Qualität und Art des Untersuchungsmaterials [42], [61], [62]. So konnten beispielsweise in unter 0,5 % der Hunde mit einer Leishmanieninfektion amastigote Stadien in neutrophilen Granulozyten, Lymphozyten und Monozyten in Ausstrichen von peripher entnommenen Blutproben nachgewiesen werden [47], [63], [64].
Histologische Untersuchungen und Erregeranzucht in Kulturen
Auch histologische Untersuchungen aus Hautläsionen können für den Nachweis einer Leishmaniose durchgeführt werden und sind im positiven Fall beweisend, schließen bei negativem Ausgang die Infektion aber nicht aus [47]. Eine kulturelle Anzucht des Erregers ist möglich [47], wird aber aufgrund der langen Dauer nicht in der Routinediagnostik genutzt.
Indirekte Erregernachweise
Indirekte Verfahren weisen Antikörper gegen den jeweiligen Erreger nach. Ein positives Ergebnis wird zunächst als Folge eines Erregerkontaktes in der Vergangenheit interpretiert. Bei chronischen Infektionserkrankungen, wie der Leishmaniose, sind (vor allem hohe) Antikörpertiter jedoch zusätzlich auch beweisend für eine bestehende Infektion [9]. Weiterhin sollten mögliche Impfungen gegen Leishmanien im Anamnesegespräch abgefragt werden, da alle serologischen Verfahren nicht zwischen Antikörperbildung bei geimpften und infizierten Hunden differenzieren können [47].
Bedeutend ist weiterhin, dass Titerhöhen bzw. Ergebnisse bei Verwendung von Tests unterschiedlicher Hersteller variieren können [74], was den Vergleich von Ergebnissen unterschiedlicher Laboratorien erschwert. Therapiekontrollen sollten daher mit derselben Methodik in demselben Labor durchgeführt werden.
Folgende indirekte Nachweisverfahren sind möglich:
Antikörper-enzyme linked immunosorbent assay (Ak-ELISA)
Immunfluoreszenz-Antikörper-Test (IFAT)
Immunchromatographische Testverfahren (ICT)
Western-Blot
Latex-Agglutinationstests
Immunosensoren/Durchflusszytometrie
Am häufigsten werden 3 indirekte Nachweisverfahren in der Routinediagnostik verwendet: IFAT, Ak-ELISA sowie ICT. Der Zeitpunkt der Antikörperbildung ist variabel, es wurden in experimentellen Studien Zeiträume von 1–3 Monaten nach Infektion beschrieben [65]. Bei einzelnen Hunden wurden bei natürlichen Infektionen Zeiträume von 1–3 Monaten [66] bis hin zu 3 Jahren [67] nachgewiesen. Hohe Antikörpertiter sind beweisend für eine Infektion, bei niedrigen/grenzwertigen Antikörpertitern werden weitere zusätzliche diagnostische Verfahren empfohlen, wie beispielsweise hämatologische und klinisch-chemische Untersuchungen, eine Serumeiweißelektrophorese und ein PCR-Test bei klinischem Verdacht [9].
In einer Studie bei Hunden mit bekannter Leishmaniose, diagnostiziert mittels PCR oder Kultur, wurde der IFAT bei klinisch kranken Hunden als ein hoch sensitives (90 %) und spezifisches (annährend 100 %) Verfahren eingestuft, bei asymptomatischen Hunden lag die Sensitivität jedoch mit 29 % deutlich niedriger [68]. Weiterhin sind differentialdiagnostisch Kreuzreaktionen mit Trypanosma spp. und anderen Flagellaten zu berücksichtigen [69], die in Europa jedoch klinisch eine untergeordnete Rolle einnehmen. Auch die subjektive Festlegung des Titers beim IFAT durch den Untersucher am Mikroskop spielt vor allem bei grenzwertigen Titern eine Rolle.
Der Ak-ELISA ist abhängig vom verwendeten Antigen weniger kreuzreaktiv und bietet den Vorteil der Möglichkeit einer maschinellen Bearbeitung und Auswertung und daraus resultierender geringerer Streuung der Ergebnisse. Die Sensitivität liegt bei Hunden mit klinischen Symptomen zwischen 88 % und annährend 100 % sowie bei subklinisch infizierten Hunden bei 30 % bis annährend 100 % [68], [69].
Die ICT-Methode stellt die Basis aller Schnelltests dar, die derzeit aber nur qualitative Ergebnisse liefert [70]. Die Spezifität dieser Testverfahren variiert abhängig vom verwendeten Produkt, wird jedoch allgemein als akzeptabel eingestuft [47]. Die Sensitivität ist allerdings meist niedrig (30–70 %) und stark abhängig vom Stadium der Leishmaniose [47]. Die niedrigste Sensitivität wird bei Hunden ohne klinische Symptome erreicht, die höchste bei Hunden mit klinischer Erkrankung [71]. Bei einem Vergleich von 6 verschiedenen auf der ICT-Methodik basierenden Schnelltestverfahren mit den Ergebnissen eines IFAT und Ak-ELISA zeigten sich deutliche Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität der einzelnen Schnelltests, so dass weitere Forschung an ICT-Testverfahren mit dem Ziel einer hohen Sensitivität und Spezifität empfohlen wurde [72]. Schnelltests können zur Vervollständigung der labordiagnostischen Aufarbeitung bei Hunden mit klinischem Verdacht angewandt werden, allerdings sollte immer ein Ak-ELISA oder IFAT zur Bestätigung durchgeführt werden [47]. Schnelltests sind nicht zum Screening bei asymptomatischen Tieren sowie nicht für seroepidemiologische Studien zu empfehlen.
Western Blots sind hoch sensitiv und spezifisch [73], [74], [75], [76], allerdings nicht in der Routinediagnostik etabliert. Die Durchführung von Latex-Agglutinationstests oder der Nachweis von Antikörpern durch Immunosensoren oder Durchflusszytometrie ist zwar möglich, wird aber als Routineuntersuchung nicht häufig nachgefragt [47].
Sonstige diagnostische Möglichkeiten
Hämatologische und klinisch-chemische Veränderungen sind sehr unspezifisch. Bei der kaninen Leishmaniose ist eine gering- bis mittelgradige normozytäre normochrome Anämie der häufigste hämatologische Befund, als deren Ursache ein chronisch-entzündlicher Prozess gilt [47]. Als weitere Faktoren werden eine verminderte Erythropoetin-Synthese aufgrund einer Nephropathie und eine Hämolyse bei wenigen Fällen mit positivem Coombs-Test vermutet [47]. Auch gering- bis mittelgradige Thrombozytopenien werden beobachtet, die höchstwahrscheinlich durch eine immunbedingte Zerstörung der Thrombozyten und Hyperkoagulabilität durch verminderte Antithrombin-Synthese aufgrund einer Proteinverlustnephropathie ausgelöst werden [47].
Klinisch-chemische Manifestationen können sich in Form von Hyperproteinämie mit Hyperglobulinämie sowie Hypoalbuminämie darstellen, vor allem bei Hunden mit hohen Antikörpertitern. Diese Veränderungen zeigen sich in der Serumeiweißelektrophorese meist als hochgradiger Anstieg der gamma-Globuline, vor allem bedingt durch hohe Immunoglobulin G (IgG)-Antikörpertiter und Immunkomplexe [47]. Diese Gammopathien sind typischerweise polyklonal, können sich aber auch als oligoklonale, biklonale [77] oder monoklonale [78] Veränderungen zeigen, vor allem bei Nutzung der Kapillarzonenelektrophorese [79]. Bei oligoklonalen, biklonalen oder monoklonalen Peaks sollten weitere vektorübertragene Infektionserkrankungen oder neoplastische Ursachen (z. B. multiple Myelome) differentialdiagnostisch berücksichtigt werden [47]. Weiterhin können gering- bis mittelgradige Erhöhungen bei den alpha-2-Globulinen auftreten, da sich hier die meisten Akute-Phase-Proteine abbilden [47]. Auch Proteinurie und renale Azotämie sind möglich [40], [47].
Screening
Idealerweise sollte beim Screening oder bei Verdacht auf eine Infektion mit L. infantum eine Kombination von PCR mit quantitativen serologischen Testverfahren unter Einbezug hämatologischer sowie klinisch-chemischer Ergebnisse sowie Urinuntersuchungen (Protein-Kreatinin-Quotient aus dem Urin [UPC]) zur Diagnosestellung durchgeführt werden [80].
Bezogen auf die Leishmaniose kann das C-reaktive Protein (CRP) als frühdiagnostischer Marker für das Monitoring des Ansprechens auf Therapie genutzt werden [81], [82]. Bei experimenteller Infektion stieg das CRP bereits an, bevor Antikörper nachgewiesen werden konnten [81]. Vor allem bei Hunden mit ausgeprägter klinischer Erkrankung (Stadium III und IV, [ Tab. 2 ]) wurde ein deutlicher CRP-Anstieg festgestellt [83]. Während sich die Serologie gut zum Nachweis einer Infektion eignet, ist die Aussage beim Monitoring klinisch kranker Hunde limitiert. Die Höhe der unspezifischen Entzündungsmarker wie CRP korreliert dagegen bis zu einem gewissen Grad mit dem Schweregrad der Erkrankung und kann zum Monitoring eingesetzt werden [84].
Eine weitere diagnostische Möglichkeit stellt die Durchflusszytometrie zur Immunphänotypisierung der Lymphozyten mit Bestimmung des CD4/CD8-Verhältnisses dar [47]. Bei Leishmanien-infizierten Hunden konnte eine nachlassende Th1-Immunantwort und ein erniedrigtes CD4/CD8-Verhältnis nachgewiesen werden [47]. Seropositive oder PCR-positive Hunde mit erniedrigtem CD4/CD8-Verhältnis werden daher als prädisponiert für die Entwicklung klinischer Symptome angesehen im Vergleich zu Hunden mit einem normalen Verhältnis [47]. Jedoch ist die Festlegung eines Cut-offs aufgrund der individuellen Unterschiede zwischen einzelnen Hunden schwierig. Daher wird das CD4/CD8-Verhältnis eher zum Monitoring nach Therapie als zum initialen Staging einer Leishmaniose-Infektion empfohlen [47].
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(RG)
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