Therapie
ASIT
Allergen-unabhängige Behandlungsmethoden
Monoklonale Antikörper
Therapeutische Impfstoffe
Fazit
Das Sommerekzem, auch bekannt unter den Namen Sweet Itch, Queensland Itch oder Insect bite hypersensitivity (IBH), ist die häufigste allergische Hauterkrankung bei Pferden. Es wird verursacht durch eine Hypersensitivitätsreaktion auf das Speichelprotein von Insekten, vor allem der Gattung Culicoides. Daher wird die Erkrankung auch Culicoides-Hypersensitivität (CH) genannt [1], [2].
Weltweit variiert die Prävalenz von 3% in Großbritannien über 37% in Deutschland zu bis zu 60% in Australien, abhängig von der geografischen Ausbreitung der Culicoides-Insekten [3] – [6].
Eine erhöhte Prävalenz für die Entstehung des Sommerekzems besteht vor allem bei Islandpferden, die exportiert werden [7]. Dies ist darauf zurückzuführen, dass ursprünglich Culicoides-Mücken in Island nicht endemisch waren. Islandpferde entwickeln daher in den ersten Lebensjahren, wenn sie diese auf Island verbringen, keine immunologische Toleranz für die Speichelproteine der Culicoides-Mücken (reviewed in Schaffartzik, 2012 [8]). Es konnte kürzlich erst gezeigt werden, dass an Sommerekzem erkrankte Pferde, die auf Island geboren wurden, signifikant höhere allergen-spezifische IgE-Konzentrationen aufwiesen als Pferde, die in Ländern geboren wurden, in denen Culicoides vorkommen [7]. Die Prävalenz bei Isländern steigt mit ansteigendem Exportalter [9].
Das Sommerekzem ist eine saisonal auftretende Erkrankung und kommt typischerweise in den warmen Monaten von Frühling bis Herbst vor, wenn die Culicoides-Mücken aktiv sind. In seltenen Fällen können schwerwiegend chronisch erkrankte Pferde auch ganzjährig betroffen sein [8], [10].
Das Hauptsymptom ist ein ausgeprägter Juckreiz , der vor allem an Mähne (Abb.1) und Schweifrübe auftritt. Aber auch andere Körperstellen wie Kopf, Unterbrust, Unterbauch und das Präputium bzw. das Euter können betroffen sein. Durch das vermehrte Kratzen werden Primärläsionen wie Rötungen, Ödeme, Vesikel und Papeln häufig nicht gesehen. Eher werden Sekundärläsionen wie Alopezie, trockene und schuppige Haut, Hyperkeratose, Exkoriationen, blutige Krusten und Lichenifikation wahrgenommen.
Abb.1 Typische Lokalisation der Sommerekzemläsionen an der Mähne.
Therapie
Die Behandlung des Sommerekzems besteht derzeit vor allem aus einem adäquaten Insektenschutz . Das Tragen von Ekzemerdecken und das Aufbringen von Repellentien, Shampoos und Spot-On-Präparaten wird empfohlen.
Wirkstoffe wie Permethrin oder Citriodiol sind wirksam gegen Culicoides-Insekten und können direkt auf die Haut aufgetragen werden oder in Form von Permethrin-haltigen Fliegen- oder Ekzemerdecken angewendet werden. Zudem ist der Einsatz von Präparaten mit Inhaltsstoffe wie Omega-3/6-Fettsäuren, Weichmachern, Hautpflegeprodukten und juckreizlindernden, antiseborrhöischen oder antimikrobiellen Wirkstoffen beschrieben [62]. Erst kürzlich konnte in einer Studie die Wirksamkeit eines lokal auf die Sommerekzemläsionen aufgetragenen Öl s bestehend aus Kampfer, Zitronengras, Zitronenöl, Pfefferminze und Patchouli bestätigt werden [6].
Bei schwereren Verläufen werden lokale oder systemische Antihistamine oder Kortikosteroide eingesetzt [63] – [65]. Allerdings schränken mögliche Nebenwirkungen , wie z. B. eine Immunsuppression, erhöhte Anfälligkeit für Infektionen oder das Risiko der Hufrehe den Einsatz systemischer Kortikosteroide ein [66]. Und auch systemische Antihistamine können zu Nebenwirkungen wie Mattigkeit, Sedation und Leistungsminderung führen. Diese Nebenwirkungen werden allerdings nur für Antihistamine der 1. Generation, wie z. B. Hydroxyzin, beschrieben. Antihistamine der 2. Generation, wie z. B. Cetirizin, führen nicht zu diesen zentralen Nebenwirkungen, da sie nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden und direkt zentral über die Bindung der H1-Rezeptoren im Gehirn wirken. Derzeit ist jedoch kein fürs Pferd zugelassenes Präparat auf dem Markt erhältlich. Zudem konnte in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Feldstudie bei der Behandlung mit dem oralen Histamin-1-Rezeptor-Antagonist Cetirizin keine signifikante Besserung der klinischen Symptome von den an Sommerekzem erkrankten Pferden gezeigt werden [67]. Dagegen führte das Tragen von Ekzemerdecken und das Aufstallen der Pferde zu einer deutlichen Besserung der klinischen Symptome. Diese Studie unterstützt die Annahme, dass beim Sommerekzem eine Histamin-vermittelte Pathogenese nur eine untergeordnete Rolle spielt und andere Pathomechanismen bei der Entstehung der klinischen Symptome eine wesentlich wichtigere Rolle spielen.
ASIT
Das Ziel der Allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT) ist es, mithilfe von häufigen Injektionen des Allergens in ansteigender Dosierung eine immunologische Toleranz beim betroffenen Patienten zu erreichen. Es soll zu einer Bildung allergen-spezifischer IgG-Antikörper kommen, die zum einen mit den Bindungsstellen allergen-spezifischer IgE-Antikörper konkurrieren und zum anderen an inhibitorische FcγRIIB-Rezeptoren der Mastzellen und Basophilen binden und dadurch deren Degranulation verhindern [68], [69]. Des Weiteren soll eine ASIT zu einer Verlagerung von einer Th2-dominierten Immunantwort zu einer Th1- und regulatorischen T-Zell-dominierten Immunantwort führen.
Ausschlaggebend für die Wirksamkeit der ASIT in der Humanmedizin ist ein adäquates allergen-spezifisches IgG : IgE-Verhältnis [69]. Es ist anzunehmen, dass auch beim Pferd ein adäquates IgG : IgE-Verhältnis eine entscheidende Rolle bei der Wirksamkeit der ASIT spielt [28].
In der Vergangenheit wurden verschiedene Protokolle für Durchführung einer ASIT beim Pferd angewendet. Diese Protokolle variieren in der Allergendosis, dem verwendeten Adjuvans und der Applikationsart. Allergene wurden subkutan, intradermal, sublingual, oral oder sogar intralymphatisch angewandt [70]. Die Ergebnisse der bis dato durchgeführten Studien sind allerdings kontrovers und keines der durchgeführten Protokolle konnte vollständig überzeugen [8], [71] – [76].
Merke
Der Schlüssel zu einer erfolgreichen Immuntherapie ist die Verwendung von spezifischen Allergenen [28].
Diese Tatsache aber bringt uns wieder zurück zu den bisherigen diagnostischen Möglichkeiten. Nur wenn anhand guter diagnostischer Testverfahren die spezifischen Allergene identifiziert werden könnten, wären die Herstellung einer ASIT, die genau diese spezifischen Allergene verwendet, und eine erfolgreiche Behandlung betroffener Pferde möglich. Das bereits beschriebene neu entwickelte Testverfahren aus der Studie von Novotny et al. könnte hierbei eine vielversprechende Möglichkeit für die Zukunft darstellen.
Allergen-unabhängige Behandlungsmethoden
Monoklonale Antikörper
Mit der Entwicklung Allergen-unabhängiger Behandlungsmethoden können die Einschränkungen der Identifizierung und Herstellung spezifischer Antigene umgangen und gleichzeitig viele verschiedene Arten von Allergien behandelt werden. In der Humanmedizin und auch bei Hunden und Katzen werden hierfür bereits monoklonale Antikörper gegen IL-5, den IL-5-Rezeptor α und gegen IL-31 eingesetzt. Solche Therapieverfahren zeigen ein hervorragendes Sicherheitsprofil und eine hohe Effektivität zur Behandlung allergischer Erkrankungen bei Menschen und Kleintieren [77] – [80]. Für das Pferd sind solche Therapien derzeit noch nicht verfügbar .
Um die gewünschte Aktivität (meistens Neutralisation) der monoklonalen Antikörper zu gewährleisten, wird jeweils ein spezies-spezifischer Antikörper verwendet. Zum einen, weil das Zielmolekül nur neutralisiert wird, wenn der Antikörper eine ideale Bindung mit einer hohen Affinität an das Zielmolekül nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip aufweist. Diese ideale Bindung ist nur gewährleistet, wenn der Antikörper auf das Zielmolekül der jeweiligen Spezies optimiert wurde. Kreuzreaktionen auf dasselbe Molekül zweier verschiedener Spezies sind nur bei einer sehr hohen Übereinstimmung möglich, diese ist aber in den allermeisten Fällen nicht gegeben. Zum anderen bedeutet die Verwendung von spezies-spezifischen Antikörpern, dass nicht nur die Bindestelle auf die Spezies optimiert wurde, sondern auch die Antikörperklasse aus einer bestimmten Spezies oder für eine bestimmte Spezies optimiert wurde. Dies ist notwendig, weil die Antikörpermoleküle verschiedener Spezies ebenfalls Unterschiede aufweisen und somit eine Immunantwort gegen den therapeutischen Antikörper auslösen können. Aus diesem Grund müssten für Pferde eigene spezies-spezifische Antikörper hergestellt werden. Diese monoklonalen equinen Antikörper müssten dann nach Körpergewicht dosiert werden.
Da solch eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern aufgrund der hohen Herstellungskosten sowie in den entsprechend hohen Dosen beim Pferd derzeit nicht realistisch anwendbar ist, wurde in den letzten Jahren eine therapeutische Impfstoff-Plattform basierend auf einem pflanzlichen Virus-ähnlichen Partikel (virus-like particle, VLP) entwickelt, der körpereigene Selbstmoleküle wie z. B. IL-5 kostengünstig neutralisieren kann.
Therapeutische Impfstoffe
Die Wirkungsweise des therapeutischen Impfstoffs basiert auf einem sehr immunogenen Carrier-Molekül, dem VLP, und einem nicht-immunogenen körpereigenen Selbst-Molekül wie z. B. IL-5. Nach dem Hapten-Carrier-Prinzip induziert das VLP-Carrier-Molekül eine starke Immunantwort gegen das VLP selbst, aber auch gegen das Hapten-Molekül, hier das Selbstprotein. Eine langlebige, aber reversible anti-Selbst-Zielprotein IgG-Antikörper-Immunantwort wird über eine „Bystander“-Hilfe von VLP-spezifischen T-Zellen ausgelöst. Die Immunantwort gegen das Selbst-Zielprotein kann nur durch eine erneute Impfung geboostet werden, nicht vom endogenen Protein alleine, da hierzu die gleichzeitige Anwesenheit von VLP und Selbst-Molekül in einer Antigen-präsentierenden-Zelle (APC) Voraussetzung für die VLP-spezifische „Bystander“-Hilfe ist. Somit produziert das Pferd seinen eigenen Antikörper gegen das körpereigene Zielprotein, die Antikörper sind jedoch polyklonal und nicht monoklonal.
Zur Behandlung allergischer Erkrankungen, insbesondere des Sommerekzems beim Pferd, wurden 2 therapeutische Impfstoffe mittels der VLP-Platform entwickelt. Es wurden IL-5 und IL-31 als Kandidaten für Zielproteine identifiziert. Hierfür wurden equines IL-5 oder IL-31 kovalent an die VLP gebunden. Die subkutane Injektion des Impfstoffs führt zur Bildung von polyklonalen Antikörpern gegen IL-5 und IL-31. Beide Impfstoffe wurden bereits über mehrere Jahre in Placebo-kontrollierten randomisierten doppel-blinden klinischen Studien getestet und zeigten eine gute Wirksamkeit zur Behandlung des Sommerekzems [35], [40], [82]. Geimpfte Pferde zeigten eine signifikante Verringerung der Sommerekzemläsionen während der ganzen Sommerekzem-Saison im Vergleich zu unbehandelten Pferden [35]. Außerdem konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung im zweiten Jahr der Studie zu noch deutlicheren Verbesserungen der Sommerekzemläsionen führte ([Abb. 2]) [82].
Die Impfung mit dem IL-5-Impfstoff führte zu einer signifikanten Verringerung der eosinophilen Granulozyten im Blut, die mit der Reduktion der Sommerekzemläsionen korrelierte [82]. Die Impfung mit dem IL-31-Impfstoff führt zu einer Reduktion des Th2-mediierten IL-31-Spiegels, der als Botenstoff zwischen dem Immunsystem und dem Nervensystem Histamin-unabhängigen Juckreiz vermittelt [40], [83]. Dieser Impfstoff zeigte gute Ergebnisse bei Pferden mit Sommerekzem sowie bei Pferden mit chronischem Juckreiz unbekannter Ursache. Für beide Impfstoffe konnte in allen Studien ein gutes Sicherheitsprofil gezeigt werden. In einer weiteren Langzeit-Studie, in der der IL-5-Impfstoff über einen Zeitraum von 5 Jahren angewendet wurde, konnte das gute Sicherheitsprofil für den IL-5-Impfstoff sowie generell für VLP-basierte Impfstoffe beim Pferd bestätigt werden [84]. Beide Impfstoffe werden derzeit in weiteren klinischen Studien für die Marktzulassung geprüft und sind noch nicht erhältlich .
Fazit
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das Sommerekzem eine multifaktorielle und progressive allergische Erkrankung des Pferdes darstellt. Die zugrundeliegenden Pathomechanismen müssen in Zukunft noch näher untersucht werden, um neue diagnostische Tests entwickeln und bestehende Testverfahren optimieren zu können. Nur dann ist eine erfolgreiche Behandlung dieser allergischen Erkrankung möglich. Allergen-unabhängige Behandlungsmöglichkeiten stellen ebenfalls eine hoffnungsvolle Option für die Zukunft dar.
Dies ist ein Auszug aus dem Originalartikel:
(JD)
1 Miller JE, Mann S, Fettelschoss-Gabriel A, Wagner B. Comparison of three clinical scoring systems for Culicoides hypersensitivity in a herd of Icelandic horses. Vet Derm 2019; 30: 536-e163
2 Wagner B. Pathogenesis and epidemiology of Culicoides hypersensitivity. In: Noli C, Foster A, Rosenkrantz W eds. Veterinary Allergy. Ames, IA: Wiley Blackwell; 2014: 275-286
3 Riek R. Studies on allergic dermatitis (Queensland itch) of the horse I. Description, distribution, symptoms and pathology. Austral Vet J 1953; 177-184
4 McCaig J. A survey to establish the incidence of sweet itch in ponies in the United Kingdom. Vet Rec 1973; 93: 444-446
5 Littlewood JD. Incidence of recurrent seasonal pruritus (‘sweet itch’) in British and German shire horses. Vet Rec 1998; 142: 66-67
6 Cox A, Wood K, Coleman G, Stewart AJ, Bertin FR, Owen H, Suen WW, Medina-Torres CE. Essential oil spray reduces clinical signs of insect bite hypersensitivity in horses. Austral Vet J 2020; 98 (08) 411-416
7 Jonsdottir S, Torsteinsdottir S, Svansson V, Gudbrandsson J, Stefansdottir SB, Bjornsson JM, Runarsdottir A, Marti E. Comparison of recombinant Culicoides allergens produced in different expression systems for IgE serology of insect bite hypersensitivity in horses of different origins. Vet Immunol Immunopath 2021; 238
8 Schaffartzik A, Hamza E, Janda J, Crameri R, Marti E, Rhyner C. Equine insect bite hypersensitivity: What do we know?. Vet Immunol Immunopath 2012; 147: 113-126
9 Sommer-Locher B, Endriss V, Fromm E. Various circumstances regarding initial allergen exposure and their influence on development of insect bite hypersensitivity in horses. J Equine Vet Sci 2012; 32: 158-163
10 Wilson AD, Harwood LJ, Bjornsdottir S, Marti E, Day MJ. Detection of IgG and IgE serum antibodies to Culicoides salivary gland antigens in horses with insect dermal hypersensitivity (sweet itch). Equine Vet J 2001; 33: 707-713
11 Greiner EC, Fadok VA, Rabin EB. Equine Culicoides hypersensitivity in Florida: biting midges collected in light traps near horses. Medical Vet Entomol 1988; 2: 129-135
12 Sloet van Oldruitenborgh-Osterbaan MM. Immune mediated and allergic diseases. In: Sloet van Oldruitenborgh-Oosterbaan MM, Knottenbelt, DC, Hrsg. Practitionerʼs guide to equine dermatology. Leeuwarden, The Netherlands: Libre; 2001: 52-53
13 Baker KP, Quinn PJ. A report on clinical aspects and histopathology of sweet itch. Equine Vet J 1978; 10: 243-248
14 van der Rijt R, van den Boom R, Jongema Y, van Oldruitenborgh-Oosterbaan MM. Culicoides species attracted to horses with and without insect hypersensitivity. Vet J 2008; 178: 91-97
15 Steinman A, Peer G, Klement E. Epidemiological study of Culicoides hypersensitivity in horses in Israel. Vet Rec 2003; 152: 748-751
16 Quinn PJ, Baker KP, Morrow AN. Sweet itch: Responses of clinically normal and affected horses to intradermal challenge with extracts of biting insects. Equine Vet J 1983; 15: 266-272
17 Fadok VA, Greiner EC. Equine insect hypersensitivity: skin test and biopsy results correlated with clinical data. Equine Vet J 1990; 22: 236-240
18 Greiner EC, Fadok VA, Rabin EB. Equine Culicoides hypersensitivity in Florida: biting midges aspirated from horses. Med Vet Entomol 1990; 4: 375-381
19 Baselgia S, Doherr MG, Mellor P, Torsteinsdottir S, Jermann T, Zurbriggen A, Jungi T, Marti E. Evaluation of an in vitro sulphidoleukotriene release test for diagnosis of insect bite hypersensitivity in horses. Equine Vet J 2006; 38: 40-46
20 Schaffartzik A, Marti E, Crameri R, Rhyner C. Cloning, production and characterization of antigen 5 like proteins from Simulium vittatum and Culicoides nubeculosus, the first cross-reactive allergen associated with equine insect bite hypersensitivity. Vet Immunol Immunopath 2010; 137: 76-83
21 Jonsdottir S, Cvitas I, Svansson V, Fettelschoss-Gabriel A, Torsteinsdottir S, Marti E. New strategies for prevention and treatment of insect bite hypersensitivity in horses. Current Dermatol Rep 2019; 8: 303-312
22 Riek R. Studies on allergic dermatitis (Queensland Itch) of the horse: the origin and significance of histamine in the blood and its distribution in the tissues. Austral J Agricult Res 1955; 6: 161-170
23 Anderson GS, Belton P, Kleider N. Culicoides obsoletus (Diptera: Ceratopogonidae) as a causal agent of Culicoides hypersensitivity (sweet itch) in British Columbia. J Med Entomol 1991; 28: 685-693
24 Kurotaki T, Narayama K, Oyamada T, Yoshikawa H, Yoshikawa T. Immunopathological study on equine insect hypersensitivity (‘kasen’) in Japan. J Comp Pathol 1994; 110: 145-152
25 van der Haegen A, Griot-Wenk M, Welle M, Busato A, von Tscharner C, Zurbriggen A, Marti E. Immunoglobulin-E-bearing cells in skin biopsies of horses with insect bite hypersensitivity. Equine Vet J 2001; 33: 699-706
26 Wagner B, Miller WH, Morgan EE, Hillegas JM, Erb HN, Leibold W, Antczak DF. IgE and IgG antibodies in skin allergy of the horse. Vet Res 2006; 37: 813-825
27 Cunningham FM, Dunkel B. Equine recurrent airway obstruction and insect bite hypersensitivity: Understanding the diseases and uncovering possible new therapeutic approaches. Vet J 2008; 177: 334-344
28 Fettelschoss-Gabriel A, Birkmann K, Pantelyushin S, Kündig TM. Molecular mechanisms and treatment modalities in equine Culicoides hypersensitivity. Vet J 2021; 276: 105741 Epub 2021 Aug 17
29 Benarafa C, Collins ME, Hamblin AS, Cunningham FM. Role of the chemokine eotaxin in the pathogenesis of equine sweet itch. Vet Rec 2002; 151: 691-693
30 Gleich GJ, Frigas E, Loegering DA, Wassom DL, Steinmuller D. Cytotoxic properties of the eosinophil major basic protein. J Immunol 1979; 123: 2925-2927
31 Gleich GJ, Adolphson CR. The eosinophilic leukocyte: Structure and function. In: Advances in Immunology. Academic Press; 1986: 177-253
32 Tai PC, Hayes DJ, Clark JB, Spry CJF. Toxic effects of human eosinophil products on isolated rat heart cells in vitro. Biochem J 1982; 204: 75-80
33 Mesnil C, Raulier S, Paulissen G, Xiao X, Birrell MA, Pirottin D, Janss T, Starkl P, Ramery E, Henket M. et al. Lung-resident eosinophils represent a distinct regulatory eosinophil subset. J Clin Investig 2016; 126: 3279-3295
34 Van Hulst G, Batugedara HM, Jorssen J, Louis R, Bureau F, Desmet CJ. Eosinophil diversity in asthma. Biochem Pharmacol 2020; 179: 113963
35 Fettelschoss-Gabriel A, Fettelschoss V, Thoms F, Giese C, Daniel M, Olomski F, Kamarachev J, Birkmann K, Bühler M, Kummer M. et al. Treating insect- bite hypersensitivity in horses with active vaccination against IL-5. J Allergy Clin Immunol 2018; 142: 1194-1205.e1193
36 Gonzales AJ, Fleck TJ, Humphrey WR, Galvan BA, Aleo MM, Mahabir SP, Tena JK, Greenwood KG, McCall RB. IL-31-induced pruritus in dogs: A novel experimental model to evaluate anti-pruritic effects of canine therapeutics. Vet Dermatol 2016; 27: 34-e10
37 Lewis KE, Holdren MS, Maurer MF, Underwood S, Meengs B, Julien SH, Byrnes-Blake KA, Freeman JA, Bukowski TR, Wolf AC. et al. Interleukin (IL) 31 induces in cynomolgus monkeys a rapid and intense itch response that can be inhibited by an IL-31 neutralizing antibody. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017; 31: 142-150
38 Lu J, Wu K, Zeng Q, Xiang Y, Gao L, Huang J. Serum interleukin-31 level and pruritus in atopic dermatitis: A meta-analysis. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2018; 43: 124-130
39 Besner Morin C, Misery L. Emerging treatments and novel pathways in pruritus. L Cutaneous Med Surg 2019; 23: 528-536
40 Olomski F, Fettelschoss V, Jonsdottir S, Birkmann K, Thoms F, Marti E, Bachmann MF, Kundig TM, Fettelschoss-Gabriel A. Interleukin 31 in insect bite hypersensitivity-Alleviating clinical symptoms by active vaccination against itch. Allergy 2020; 75: 862-871
41 Cvitas I, Oberhaensli S, Leeb T, Dettwiler M, Müller E, Bruggman R, Marti E. Investigating the epithelial barrier and immune signatures in the pathogenesis of equine insect bite hypersensitivity. PLoS One 2020; 15: e0232189
42 Cvitas I, Galichet A, Ling SC, Müller EJ, Marti E. Toll-like receptor-ligand induced thymic stromal lymphopoietin expression in primary equine keratinocytes. Vet Dermatol 2020; 31: 154-162
43 Vychodilova L, Matiasovic J, Bobrova O, Futas J, Klumplerova M, Stejskalova K, Cvanova M, Janova E, Osickova J, Vyskocil M. et al. Immunogenomic analysis of insect bite hypersensitivity in a model horse population. Vet Immunol Immunopath 2013; 152: 260-268
44 Jinquan T, Jing C, Jacobi HH, Reimert CM, Millner A, Quan S, Hansen JB, Dissing S, Malling HJ, Skov PS. et al. CXCR3 Expression and activation of eosinophils: Role of IFN-γ-inducible protein-10 and monokine induced by IFN-γ. J Immunol 2000; 165: 1548-1556
45 Dajotoy T, Andersson P, Bjartell A, Löfdahl CG, Tapper H, Egesten A. Human eosinophils produce the T cell-attracting chemokines MIG and IP-10 upon stimulation with IFN-gamma. J Leukocyte Biol 2004; 76: 685-691
46 Frey R, Bergvall K, Egenvall A. Allergen-specific IgE in Icelandic horses with insect bite hypersensitivity and healthy controls, assessed by FcepsilonR1alpha-based serology. Vet Immunol Immunopath 2008; 126: 102-109
47 Peeters LM, Janssens S, Goddeeris BM, De Keyser K, Wilson AD, Kaufmann C, Schaffartzik A, Marti E, Buys N. Evaluation of an IgE ELISA with Culicoides spp. extracts and recombinant salivary antigens for diagnosis of insect bite hypersensitivity in Warmblood horses. Vet J 2013; 198: 141-147
48 Morgan EE, Miller Jr WH, Wagner B. A comparison of intradermal testing and detection of allergen-specific immunoglobulin E in serum by enzyme-linked immunosorbent assay in horses affected with skin hypersensitivity. Vet Immunol Immunopath 2007; 120: 160-167
49 Wagner B, Radbruch A, Rohwer J, Leibold W. Monoclonal anti-equine IgE antibodies with specificity for different epitopes on the immunoglobulin heavy chain of native IgE. Vet Immunol Immunopath 2003; 92: 45-60
50 Anderson GS, Belton P, Kleider N. Hypersensitivity of horses in British Columbia to extracts of native and exotic species of Culicoides (Diptera: Ceratopogonidae). J Med Entomol 1993; 30: 657-663
51 Ferroglio E, Pregel P, Accossato A, Taricco I, Bollo E, Rossi L, Trisciuoglio A. Equine Culicoides hypersensitivity: Evaluation of a skin test and of humoral response. J Vet Med/Series A Physiol Pathol, Clinical Med 2006; 53: 30-33
52 Hellberg W, Mellor PS, Torsteinsdóttir S, Marti E. Insect bite hypersensitivity in the horse: Comparison of IgE-binding proteins in salivary gland extracts from Simulium vittatum and Culicoides nubeculosus . Vet Immunol Immunopathol 2009; 132: 62-67
53 Schurink A, van der Meide NM, Savelkoul HF, Ducro BJ, Tijhaar E. Factors associated with Culicoides obsoletus complex spp.-specific IgE reactivity in Icelandic horses and Shetland ponies. Vet J 2014; 201: 395-400
54 van der Meide NM, Savelkoul HF, Meulenbroeks C, Ducro BJ, Tijhaar E. Evaluation of a diagnostic ELISA for insect bite hypersensitivity in horses using recombinant Obsoletus complex allergens. Vet J 2014; 200: 31-37
55 Halldorsdottir S, Larsen HJ, Mehl R. Intradermal challenge of Icelandic horses with extracts of four species of the genus Culicoides . Res Vet Sci 1989; 47: 283-287
56 Kolm-Stark G, Wagner R. Intradermal skin testing in Icelandic horses in Austria. Equine Vet J 2002; 34: 405-410
57 Lebis C, Bourdeau P, Marzin-Keller F. Intradermal skin tests in equine dermatology: A study of 83 horses. Equine Vet J 2002; 34: 666-671
58 Wagner B, Miller Jr WH, Erb HN, Lunn DP, Antczak DF. Sensitization of skin mast cells with IgE antibodies to Culicoides allergens occurs frequently in clinically healthy horses. Vet Immunol Immunopath, 2009; 132: 53-56
59 van Damme CMM, van den Broek J, Sloet van Oldruitenborgh-Oosterbaan MM. Discrepancies in the bilateral intradermal test and serum tests in atopic horses. Vet Dermatol 2020; 31 (05) 390-e104
60 Berrens L. What is a ‘major’ allergen?. Clinical and Experimental Allergy 1994; 24: 606-609 discussion 610-601
61 Novotny EN, White S, Wilson AD, Stefánsdóttir SB, Tijhaar E, Jonsdottir S, Frey R, Reiche D, Rose H, Rhyner C. et al. Component-resolved microarray analysis of IgE sensitization profiles to Culicoides recombinant allergens in horses with insect bite hypersensitivity. Allergy 2021; 1147-1157
62 Huhmann R, Mueller RS. A cream containing omega-3-fatty acids, humectants and emollients as an aid in the treatment of equine Culicoides hypersensitivity. Vet Dermatol 2019; 30: 155-e146
63 Morrow A, Quinn PJ, Baker KP. Dermal reactivity to histamine, serotonin and bradykinin in relation to allergic skin reactions of the horse. J Vet Pharmacol Therapeut 1986; 9: 40-48
64 Foster AP, McKelvie J, Cunningham FM. Inhibition of antigen-induced cutaneous responses of ponies with insect hypersensitivity by the histamine-1 receptor antagonist chlorpheniramine. Vet Rec 1998; 143: 189-193
65 Petersen A, Schott HC. Effects of dexamethasone and hydroxyzine treatment on intradermal testing and allergen-specific IgE serum testing results in horses. Vet Dermatol 2009; 20: 615-622
66 Leclere M. Corticosteroids and immune suppressive therapies in horses. Vet Clin North Am: Equine Practice 2017; 33: 17-27
67 Olsén L, Bondesson U, Broström H, Olsson U, Mazogi B, Sundqvist M, Tjälve H, Ingvast-Larsson C. Pharmacokinetics and effects of cetirizine in horses with insect bite hypersensitivity. Vet J 2011; 187: 347-351
68 Cassard L, Jönsson F, Arnaud S, Daëron M. Fcγ receptors inhibit mouse and human basophil activation. J Immunol 2012; 189: 2995-3006
69 Malbec O, Cassard L, Albanesi M, Jönsson F, Mancardi D, Chicanne G, Payrastre B, Dubreuil P, Vivier E, Daëron M. Trans-inhibition of activation and proliferation signals by Fc receptors in mast cells and basophils. Sci Signal 2016; 9: ra126
70 Mueller RS, Jensen-Jarolim E, Roth-Walter F, Marti E, Janda J, Seida AA, DeBoer D. Allergen immunotherapy in people, dogs, cats and horses – differences, similarities and research needs. Allergy 2018; 73: 1989-1999
71 Barbet JL, Bevier D, Greiner EC. Specific immunotherapy in the treatment of Culicoides hypersensitive horses: A double-blind study. Equine Vet J 1990; 22: 232-235
72 Anderson GS, Belton P, Jahren E, Lange H, Kleider N. Immunotherapy trial for horses in British Columbia with Culicoides (Diptera: Ceratopogonidae) hypersensitivity. J Med Entomol 1996; 33: 458-466
73 Stepnik CT, Outerbridge CA, White SD, Kass PH. Equine atopic skin disease and response to allergen-specific immunotherapy: a retrospective study at the University of California-Davis (1991–2008). Vet Dermatol 2012; 23: 29-35
74 Jonsdottir S, Hamza E, Janda J. et al. Developing a preventive immunization approach against insect bite hypersensitivity using recombinant allergens: a pilot study. Vet Immunol Immunopathol 2015; 166: 8-21
75 Jonsdottir S, Svansson V, Stefansdottir SB. et al. A preventive immunization approach against insect bite hypersensitivity: intralymphatic injection with recombinant allergens in Alum or Alum and monophospphoryl lipid A. Vet Immunol Immunopathol 2016; 172: 14-20
76 Jonsdottir S, Svansson V, Stefansdottir SB, Mantyla E, Marti E, Torsteinsdottir S. Oral administration of transgenic barley expressing a Culicoides allergen induces specific antibody response. Equine Vet J 2017; 49: 512-518
77 Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME. et al. Reslizumab for inade- quately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Resp Med 2015; 3 (05) 355-366
78 FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P. et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2016; 388(10056): 2128-2141
79 Ortega HG, Liu MC, Pavord ID, Bruselle GG, FitzGerald JM, Chetta A. et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. New England J Med 2014; 371 (13) 1198-1207
80 Michels GM, Ramsey DS, Walsh KF, Martinon OM, Mahabir SP, Hoevers JD. et al. A blinded, randomized, placebo-controlled, dose determination trial of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized, anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016; 27 (06) 478-e129
81 Michels GM, Walsh KF, Kryda KA, Mahabir SP, Walters RR, Hoevers JD. et al. A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol 2016; 27 (06) 505-e136
82 Fettelschoss-Gabriel A, Fettelschoss V, Olomski F, Birkmann K, Thoms F, Buhler M, Kummer M, Zeltins A, Kundig TM, Bachmann MF. Active vaccination against interleukin-5 as long-term treatment for insect-bite hypersensitivity in horses. Allergy 2019; 74: 572-582
83 Fettelschoss V, Olomski F, Birkmann K, Kündig TM, Bergvall K, Fettelschoss-Gabriel A. Interleukin 31 and targeted vaccination in a case series of six horses with chronic pruritus. Equine Vet Educ 2020; 33 (12) e490-e500
84 Jonsdottir S, Fettelschoss V, Olomski F, Talker SC, Mirkovitch J, Rhiner T, Birkmann K, Thoms F, Wagner B, Bachmann MF. et al. Safety profile of a virus-like particle-based vaccine targeting self-protein interleukin-5 in horses. Vaccines (Basel) 2020; 8
